Ernesto hamarosan új munkát kapott a híres, allergiákra specializálódott orvos, Dr Salvador Pisani mellett.
Az egyik kísérlet után, amint elvégzett, Ernesto megbetegedett, magas láza lett és napokig az ágyat nyomta. Bármennyire is beteg volt, egyik nap mégis felkelt az ágyból és elment, hogy vizsgázzon. A családjából senki nem próbálta meg megállítani.
1947-ben megkapta a katonai behívóját - ő azonban nem akart egy évet a katonaságnál elvesztegetni. Így az orvosi vizsgálat előtt jéghideg zuhanyt vett, így az orvosok előtt komoly asztmarohamot kapott, így fizikailag alkalmatlannak nyilvánították.
"Végre egyszer hasznát vettem a vacak tüdőmnek."
[Az első asztmarohama hasonló körülmények között jelentkezett - miután az édesanyja úszni vitte a San Isidro Clubba.]

Az orvosi egyetemen, ahol Ernesto 1947 és 1953 között tanult, megismerkedett a kommunista Tita Infante-vel és nagyon jó barátok lettek. Együtt tanultak, az egyetemen és azon kívűl is rengeteg időt töltöttek együtt és amikor Ernesto elhagyta Argentínát, levélben tartották a kapcsolatot - de soha nem volt közöttük romantikus viszony.

1950. január 1-jén, a nyári szünetében Ernesto biciklitúrára indult Észak-Argentínában. Nem volt pénze az utazásra, a jószerencséjében bízott és az emberek vendégszeretetében. Néha felajánlotta az orvosi tudását, hogy ennivalót és hálóhelyet szerezzen.
Mielőtt elindult, készített egy fotót magáról, amint a biciklijén ül, és napszemüveget, sapkát és bőrdzsekit visel. Ez a fotó később szerepelt az El Gráfico nevű sportmagazinban.
A biciklijéra felszerelt egy kis Micron motort. Az utazás után visszaküldte a motort az eladó cégnek, kérve, hogy javítsák meg és azt is megemlítette, hogy 4700 kilométert tett meg. A levelét és a fotóját később reklámcélokra használták fel, hogy a motort népszerűsítsék.
Tulajdonképpen Ernesto már San Isidro után kikapcsolta a motort és inkább saját maga hajtotta a biciklit. A végletekig hajtotta magát és próbára tette az erejét, élvezte a szabadságot a rossz idő és a fáradtsága ellenére. 41 órával az indulás után találkozott a Granado testvérekkel és egy ideig együtt folytatták a túrát. Később Alberto Granado-val találkozott és együtt utaztak tovább - Ernesto a biciklijén, Alberto a motorján.
Az utazás során folyton olvasott, naplót kezdett írni (ezt a szokását élete utolsó napjáig megtartotta) valamint rendszeresen írt levelet a családjának. Többször kapott defektet, számos kalandot élt át, sok városban járt, felfedezte a természet szépségeit, kórházakban és rendőrállomásokon aludt - vagy a szabadban, és sok emberrel találkozott. Mendoza-ból hazatért.
Egyszer egy kis indián fiú fejbőréből távolított el több tucat lárvát és kifejlett bogarakat. Akkor először találkozott Argentína indián őslakosainak nyomorával és reménytelen életével - ez nagyon meghatotta és fontos leckét adott neki.

1950 októberében a Guevara család egy esküvőre volt hivatalos Córdoba-ban - itt egy partin találkozott Carmen "Chichina" Ferreyra-val, élete első szerelmével.
A lány családja hihetetlenül gazdag volt és a szülők - noha megtetszett nekik Ernesto varázslatos személyisége és intelligenciája - nem voltak túl boldogpk, amikor Ernesto közölte, hogy szeretné feleségül venni a kiskorú Chichinát és vele együtt utazgatni.
Az sem tetszett nekik, hogy a fiú mindent kritizált, ami nekik fontos volt - mint például a vallást vagy Winston Churchillt. [Ernesto konzervatív és elmaradott politikusnak tartotta Churchillt, viszont nagyon csodálta az erőszakmentességet hirdető Gandhi-t.] Ennek ellenére a fiatal szerelmesek tartották a kapcsolatot, találkoztak vagy leveleztek.
1951 elején Ernesto ápolóként az Anna C nevű argentín kereskedelmi hajón dolgozott. Négy úton vett részt, melyek során eljutott Brazíliába, Trinidadba, Tobagoba, Curaçaoba, British Guiana-ba és Venezuelába. De nem élvezte a tengerészéletet, mert hetekig a tengeren volt és nem tudott rendesen szétnézni a kikötővárosokban.
Az egyik ilyen úton írt egy novellát a trinidadi kalandjairól, Angustia (Eso es cierto) címmel.

Miután Ernesto letette a vizsgáit, 1951. december 29-én Alberto-val elindult, hogy bejárják Dél-Amerikát Alberto motorján, a La Poderosa II-n (a név jelentése: A hatalmas). (Ernesto Chichina-vel akart útra kelni, de a lány nem akart vele menni.]
Córdoba-ból indultak, majd Buenos Aires-ba mentek, hogy az újévet a Guevara családdal töltsék, majd Chichina-hoz utaztak, hogy búcsút vegyenek tőle [Ernesto búcsúajándékként egy keverék kiskutyát vett neki, akinek a Come Back (Visszatérés) nevet adta és aki végigbetegeskedte az utat, sőt, többször le is esett a motorról, de nem lett baja. A búcsúzás után nem sokkal Chichina egy levélben szakított Ernesto-val.].
Ezután ellátogattak a dél-patagóniai tavakhoz, majd folytatták az utat, hogy bejárják Chilét, Perut, Kolumbiát és Venezuelát. Új barátságokat kötöttek, régi barátokkal találkoztak, kórházban és lepratelepeken dolgoztak, sőt, még egy futballcsapathoz is csatlakoztak és játszottak néhány meccsen. Sok izgalmas és félelmetes kaland esett meg velük, sok balesetük volt, amikor leestek a felborult motorról, de csak könnyebb sérüléseket szereztek. Ernesto-nak volt néhány komoly asztamrohama is. Bányákban, múzeumokban, könyvtárakban jártak, megnézték Machu Picchu-t és más inka romokat. Machu Picchu közelében történt, hogy Ernesto kijelentette Alberto-nak: "Forradalom egy lövés nélkül? Te megőrültél."

A La Poderosa számtalan alkalommal lerobbant és meg kellett javítani, végül Chilében használhatatlan lett. A két férfi úgy folytatta az utazást, ahogyan tudta: gyalog, busszal, hajóval, repülővel és teherautóval.
A kalandok mellett megismerték a szegények, a bányászok és a bennszülött indiánok nyomorát és számkivetettségét és ez nagy hatást tett Ernesto-ra - ahogyan az is, amikor júniusban a San Pablo lepratelepen dolgoztak. A betegek annyira megszerették őt és Alberto-t, hogy egy Mambo-Tango névre keresztelt tutajt építettek nekik, valamint jókora halom étellel ajándékozták meg őket, amikor távoztak. (Ernesto és Alberto úgy bántak a betegekkel, mintha egészségesek lettek volna és megtagadták, hogy kesztyűt viseljenek, amikor megérintették őket vagy kezet fogtak velük - a legtöbb emberrel ellentétben.)
Az útról írt napló később A motoros naplója címmel jelent meg és 2004-ben film is készült belőle, Gael García Bernal (Ernesto szerepében) és Ernesto unokaöccse, Rodrigo de la Serna (Alberto szerepében) főszereplésével.

Alberto elfogadott egy állást, így Ernesto egyedül repült Caracas-ból Buenos Aires-be - Miami-n keresztül, ahol egy repülőgép-hiba miatt majdnem egy hónapig kellett vesztegelnie. Pénze nem volt, minden nap csak egy tejes kávét tudott inni, miközben szenvedélyesen olvasott a helyi könyvtárakban és nagyon nem tetszett neki az amerikaiak luxus életmódja.
Miután hazaért, tizenkét vizsga várt rá - novemberben és decemberben mindet le is tette.

Az utazás állomásai:

1951. december 29. Córdoba - Buenos Aires - ARGENTÍNA
1952. január 4. Indulás Buenos Aires-ből
1952. január 6. Villa Gesell
1952. január 13. Miramar
1952. január 14. Necochea
1952. január 16 - 21 Bahía Blanca
1952. január 22. Úton Choele Choel-be
1952. január 25. Choele Choel
1952. január 29. Piedra del Aguila
1952. január 31. San Martín de los Andes
1952. február 8. Nahuel Huapí
1952. február 11. San Carlos de Bariloche

1952. február 14. Hajóval (Modesta Victoria) Peulla-ba - CHILE
1952. február 18. Temuco
1952. február 21. Lautaro
1952. február 27. Los Angeles
1952. március 1. Santiago de Chile
1952. március 7. Valparaíso
1952. március 8 - 10. A San Antonio fedélzetén
1952. március 11. Antofagasta
1952. március 12. Baquedano
1952. március 13 - 15. Chuquicamata
1952. március 20. Iquique (Toco, La Rica Aventura, Prosperidad Nitrate Companies)
1952. március 22. Arica

1952. március 24. Tacna - PERU
1952. március 25. Tarata
1952. március 26. Puno
1952. március 27. Csónakázás a Titicaca tavon
1952. március 28. Juliaca
1952. március 30. Sicuani
1952. március 31. - április 3. Cuzco
1952. április 4 - 5. Machu Picchu
1952. április 6 - 7. Cuzco
1952. április 11. Abancay
1952. április 13. Huancarama
1952. április 14. Huambo
1952. április 15. Huancarama
1952. április 16 - 19. Andahuaylas
1952. április 22 - 24. Ayacucho - Huancallo
1952. április 25 - 26. La Merced
1952. április 27. Oxapampa - San Ramón
1952. április 28. San Ramón
1952. április 30. Tarma
1952. május 1 - 17. Lima
1952. május 19. Cerro de Pasco
1952. május 24. Pucallpa
1952. május 25 - 31. A La Cenepa fedélzetén az Ucayali folyón
1952. június 1 - 5. Iquitos
1952. június 6 - 7. Az El Cisne fedélzetén San Pablo-ba
1952. június 8 - 20. San Pablo (lepratelep)
1952. június 21. A Mambo-Tango fedélzetén az Amazonas folyón

1952. június 23 - július 1. Leticia - KOLUMBIA
1952. július 2. Repülővel távozás Leticia-ból
1952. július 2 - 10. Bogotá
1952. július 12 - 13. Cúcuta

1952. július 14. San Cristóbal - VENEZUELA
1952. július 16. Barquisimeto - Corona
1952. július 17 - 26. Caracas

1952. július vége - Che egyedül Miamiban - USA

1952. augusztus - Che visszatér Córdobába a családjához - ARGENTÍNA