Februárban az Afro-Ázsiai Összetartás Szervezete (Organization of Afro-Asian Solidarity) konferenciát tartott Algírban - 63 afrikai és ázsiai ország, valamint 19 nemzeti felszabadító mozgalom részvételével.
Che beszélt arról az elképzeléséről, miszerint az erkölcsi ösztönzés fontosabb, mint a pénzbeli jutattás, és hogy ezt nemzetközi szinten kellene érvényesíteni. Kritizálta a Szovjetuniót és minden szocialista országot, ahol - szerinte - még mindig kihasználták a népet. Új szövetséget akart létrehozni a szocialista országok között, hogy elősegítse az együttműködést és így valódi szocialista kapcsolat legyen közöttük, amely minden ember javára válna. [A teljes beszéde angol nyelven]
1965. február 24-én megszületett Che utolsó gyermeke, Ernesto (Ernestito). A szülés után Aleida elköttette a petevezetékét, hogy többé ne eshessen teherbe.

Algírból Che az Egyesült Arab Köztásaságba utazott, ahol március 3. és 12. között tartózkodott. Ipari létesítményeket látogatott meg, egyiptomi munkásokkal beszélgetett, és természetesen Nasszer elnökkel is tárgyalt - a társaságában Che egyszer azt mondta: "Egy ember életében az a fordulópont, amikor elhatározza, hogy szembenéz a halállal. Ha szembenéz a halállal, akkor hős lesz belőle, akár túléli, akár nem." És a látogatása utolsó napján azt mondta, hogy reméli, hogy "talál egy helyet, ahol a világforradalomért harcolhat és elfogadhatja a halál kihívását."

Március 14-én Che visszatért Havannába és teljesen eltűnt a nyilvánosság elől.
Három hónappal korábban egy 150 főből álló csapat megkezdte a gerillakiképzését - mindannyian afro-kubaiak - kivéve a vezetőiket, Che-t és José María Martínez-Tamayo-t, a hírszerzés főnökét. Mivel Kuba nem akarta, hogy azzal vádolják: beleavatkozik egy afrikai ország belügyeibe, ezért nem katonáknak, hanem katonai oktatóknak nevezték a harcosokat. Az úticél Kongó volt.
Luluabourg környékét (a Tanganyika-tó nyugati partján) felszabadították a kubai felkelők. Che úgy hitte, hogy ha ott létrehoznának egy kubaiak által vezetett gerillaegységet, akkor az újabb gerillákat vonzana a szomszédos településről és országokból és ez hozzájárulna Kongó teljes felszabadításához. Ha a terv sikerrel járna, akkor a kubaiak hazatérnének, miközben a kongói harcosok átvennék az irányítást a saját országuk felett.
Che tanulmányozta Kongót, a hátterét, a történelmét és kultúráját, ám olyan tényezők, mint a törzsi megosztottságok és a fekete mágiában való vakhit tönkretette a reményeit és az elvárásait.

Április 1-jén Che átadta búcsúlevelét Fidel Castro-nak. Ebben a levélben hivatalosan lemondott a miniszteri és parancsnoki rangjáról, és a kubai állampolgárságáról. Így hivatalosan már semmi nem kötötte Kubához. [Che levele angol és spanyol nyelven]
Levelet küldött a szüleinek is. Az édesanyja már nem tudta elolvasni, mert mire a levél megérkezett Buenos Aires-be, ő már elhunyt mellrákban. Az utolsó, Celia által még elolvasott levélben Che azt írta, hogy azt tervezi: elszakad a miniszteri kötelezettségeitől, egy hónapot cukornád-aratással tölt az Oriente országrészben, majd öt évig egy ipari létesítményt fog irányítani. Az édesanyja gyanította, hogy Che más terveket forgat a fejében, amiket nem akar neki elárulni - ahogyan ő maga is eltitkolta Che elől, hogy haldoklik.
Che a gyermekeinek is írt búcsúlevelet, arra kérve őket, hogy jó forradalmárként nőjenek fel és keményen tanuljanak. Hagyott Aleida-nak egy magnószalagot, amelyre korábban kedvenc költőjének, Pablo Neruda-nak néhány versét olvasta fel és megígérte, hogy érte küldet, amikor a helyzet biztonságos lesz.
Álruhában (bajusz és szakáll nélkül, szemüveget viselve) találkozott a fiatalabb gyermekeivel - de Hilditával nem találkozhatott, mivel félő volt, hogy a kislány felismerné.
Április 19-én Che Tanzániába indult Victor Dreke-kel és José María Martínez-Tamayo-val. Kubai emberei kisebb csoportokban követték őket.
Április 20-án Fidel Castro elmondta a külföldi sajtó képviselőinek: "Csak annyit mondhatok, hogy Comandante Guevara mindig ott van, ahol a legjobban szolgálhatja a forradalmat, és hogy a köztünk lévő kapcsolat kiváló." Pletykák terjedtek arról, hogy Che meghalt, hogy Castro megölette a nézeteltéréseik miatt, hogy elmegyógyintézetbe zárták, és hogy a gazdasági kudarcai miatt tűnt el.
Április 24-én Che és tizenhárom kubai harcosa Tanzániából Kongóba utazott. Che eltitkolta a valódi személyazonosságát és így vizsgálta meg a kongói harcosokat és a táborukat. Elborzadva látta, hogy a fegyelem nem létezett, és hogy az emberek között túl nagy volt a megosztottság. Nyelvi problémák is akadtak: néhányan nem beszéltek franciául (az elnyomók nyelvén) - de még szuahéli nyelven sem. A vezetők ivással és szex-szel töltötték az idejüket, távol a tábortól - ahelyett, hogy a katonáikat képezték volna vagy harcoltak volna.

1965. május 18-án Celia de la Serna elhunyt egy Buenos Aires-i klinikán.
Che május 22-én tudta meg, hogy az édesanyja nagyon beteg és teljesen összetört. Sejtette, hogy valószónűleg már nincs is az élők sorában, de erről csak egy hónappal később bizonyosodhatott meg, amikor elérte a halálhír. Egy megható novellát írt erről:  [Che Guevara: La Piedra]

A kongói táborban Che minden reggel meghallgatta a híreket a rádióban - leginkább franciául, de néha angolul is, noha sosem sajátította el a nyelvet teljesen. Szuahéli nyelven tanult, franciát, spanyolt és matematikát tanított a katonáknak délután 2 és 4 óra között. Naponta 2-3 kilométert gyalogolt, mielőtt elkezdődött a fizikai kiképzés. Orvosként is dolgozott, amikor szükség volt a segítségére. Gyakran szenvedett az asztmájától és a maláriától.
Megírta Aleida-nak, hogy legyen erős, szeresse őt szenvedélyesen, hogy nevelje a gyerekeiket és hogy készüljön fel, mire harcosként csatlakozhat hozzá Kongóban. Arra is megkérte, hogy küldjön el neki néhány könyvet, például Shakespeare összes művét, ókori görög színműveket és filozófiai műveket és egy geometriai feladatokat tartalmazó könyvet. (Akkoriban úgy gondolta, hogy a hadjárat legalább tíz évig fog tartani.)

A dolgok rosszul mentek. Nagyon nehéz volt fegyelemre tanítani a kongói katonákat - vagy arra, hogy rendesen lőjenek (ne behunyt szemmel) és hogy támadás esetén maradjanak a helyükön és sose hagyják hátra a fegyverüket. A feketemágia, a foglyokkal való kegyetlen bánásmód és a sokak által gyakorolt kannibalizmus szintén problémákat okozott.
Június 19-én Che barátját, az algériai elnököt, Ben Bella-t megbuktatták a poltikai ellenfelei, így a kongói hadjárat elveszítette az egyik legnagyobb támogatóját.
Augusztusban Che azt írta, hogy lehetetlen megnyerni egy háborút, ha a helyi vezetők nincsenek jelen - a távollétük nagyon aggasztotta, csakúgy, mint a fegyelem, a szervezettség és az önfeláldozás hiánya. Úgy tűnt, hogy a kongóiak nem akarnak harcolni a saját függetlenségükért.

Október 3-án Fidel Castro a nyilvánosság előtt felolvasta Che búcsúlevelét. Che a rádióban hallotta és nagyon elkeserítette - a tény, hogy lemondott a kubai állampolgárságáról, elidegenítette tőle az embereit.
Október 23-án a kongói elnök, Kasavubu bejelentette, hogy a fehér zsoldosok elhagyják az országot és így a felkelésnek vége. Ez azt jelentette, hogy az afrikai országok visszavonták a támogatásukat a felkeléstől.

November 20-ra Che és az emberei elhagyták Kongót és Tanzániába mentek. A kongói hadjáratnak vége volt - és megbukott.
Che nagyon csalódott volt és a saját hibáit is meglátta. A táborban a Tatu (szuahéli nyelven azt jelenti: 'három') álnevet viselte, mintha ő lett volna a harmadik parancsnok. [Victor Dreke volt 'Moja' ('egy') és José María Martínez-Tamayo volt 'Mbili' ('kettő'). A kongóiakat megzavarta, hogy noha Moja-nak kellett volna a vezérnek lennie, mégis Tatu volt az, aki kiadta a parancsokat és akivel minden problémát meg kellett beszélni. Che rájött, hogy neki kellett volna vezetnie a hadjáratot a kezdetektől fogva.

1965. decembere és 1966. januárja között Che Tanzániában maradt, a kubai nagykövetség földjén, beszámolót írva a tapasztalatairól (ez lett a Congo Diary (Kongói napló), mialatt a kubai harcosok megérkeztek a hazájukba.
Fidel Castro Tanzániába küldte Aleida-t, hogy a férjével lehessen kettesben - a gyerekek, a barátok és a testőrök nélkül, akik mindig ott voltak velük a havannai otthonukban. Olyan volt ez számukra, mint egy nászút - amire az esküvőjük után nem kerülhetett sor.