1960 januárjában Che és Jorge Ricardo Masetti megalapította a Prensa Latina hírügynökséget - hogy hiteles hírek jelenjenek meg Kubáról, szemben az USA támadó jellegű propagandájával - és a világ minden tájáról meghívták a sajtó képviselőit.
Január 28-án Che beszédet mondott a Nemzeti Kapitóliumban a José Martí születésnapjára rendezett megemlékezésen - mialatt egy feltételezhetően amerikai repülőgép felgyújtott és elpusztított több, mint 170 millió kiló cukornádat Camagüey-ben. Ez csak egyike volt az egyre gyakoribbá váló rejtélyes szabotázsakcióknak.
Február 4-én Che Havannában fogadta a szovjet miniszterelnök-helyettest, Anastas Mikoyan-t - gazdasági és diplomáciai kapcsolatokat kötöttek. A Szovjetunió kijelentette, hogy felvásárol közel félmillió tonna kubai cukrot (majd négy éven keresztül évi egy millió tonnát) és olyan szovjet javakkal fizet érte, mint az olaj. A szovjet berendezések segítették a sziget gazdaságának fejlődését.
Februárban Che életében először egyedül repült (az alapokat még Buenos Airesben tanulta a nagybátyjától, Jorge de la Serna-tól). Szeretett repülni és az egyik kedvenc írója Antoine de Saint-Exupéry volt, A kis herceg szerzője (Che egyhuzamban olvasta el) és több könyvet is írt a pilótaként szerzett tapasztalatairól.

Március 4-én a francia La Coubre nevű hajó, amely belga fegyvereket szállított Kubába, egy szabotázsakció következtében felrobbant a havannai kikötőben - valószínűleg a CIA volt a tettes. Che odasietett és az égő hajóra mászott, hogy segítsen a mentésben. 81  kubai halt meg. Március 5-én hatalmas megemlékezést tartottak az áldozatoknak. Ez volt az első alkalom, hogy Fidel Castro a Patria o Muerte (Haza vagy halál) kifejezést használta a beszédében és ekkor történt az is, hogy a kubai fotós, Alberto Korda elkészítette azt a fotót Che-ről, amely a halála után ikonikussá vált, a lázadás szimbóluma lett és amely ma számtalan trikón és használati tárgyon látható. A Guerrillero Heroico (hős gerilla) nevet kapta.
A temetésen a francia filozófus, Jean-Paul Sartre és az írónő Simone de Beauvoir is részt vett, akikkel Che jó barátságot kötött. Che halála után Sartre "az évszázad legteljesebb emberének" nevezte.
Eközben a CIA elkezdte azoknak a kubai menekülteknek a kiképzését, akik arra jelentkeztek, hogy részt vesznek a sziget megszállásában. Ugyanakkor Che katonai taktikáról írt cikksorozata megjelent a Verde Olivo magazinban - ez szolgált a Gerillaháború című könyvének alapjául. Emellett beszédeket és ironikus politikai cikkeket is írt. Szenvedélyesen támogatta az írástudatlanság felszámolásáért indított kampányt - hogy minden kubai megtanuljon írni és olvasni. Che úgy vélte, hogy az oktatás nagyon fontos és azt akarta, hogy mindenki megkapja a lehetőséget a tanulásra.

Júniusban Che és Aleida Miramarba, Havanna egyik tengerközeli külvárosába költözött.
Júliusban a forradalmi kormány államosította a Kubában található három amerikai tulajdonú olajfinomítót - kárpótlás nélkül. Az USA megtagadta, hogy Kubai cukrot vásároljon - helyette a Szovjetunió vásárolta fel. Augusztus 6-án több nagyobb amerikai társaságot is államosítottak.
Augusztus 19-én Che egy képzési kurzust indított az egészségügyi minisztériumban. Az ünnepi beszéd A forradalmi orvos címet viselte.
Október végére minden amerikai céget államosítottak Kubában - erre az amerikai kormány részleges kereskedelmi embargóval sújtotta a szigetet.

Október 21-én Che egy kéthónapos útra indult a szovjet blokk országaiba: először járt a Szovjetunióban, az NDK-ban, Csehszlovákiában, Magyarországon, Kínában és Észak-Koreában.
Moszkvából Kínába érkezett november 17-én. Beszédeket mondott, valamint egy kereskedelmi megegyezést írt alá Mao elnök jelenlétében. Később Che egy anekdotát mesélt, ami megmutatta, mennyire megvetette a szertartásosságot és hogy képes volt nevetni az asztmáján.
A kubai küldöttség türelmesen várt Mao elnök belépésre és abban a pillanatban, hogy belépett, Che komoly asztmarohamot kapott - olyan komolyat, hogy leállt a szíve és elterült a padlón. Az egyik embere azonnal nyomogatni kezdte a mellkasát, egy másik pedig szájtól szájba történő újraélesztésbe fogott. Mao, aki szigorúan vette a protokolt és a szertartásokat, sarkon fordult és távozott. Miután Che felépült, Mao még egyszer belépett és úgy tett, mintha semmi sem történt volna.
November 24-én megszületett Aleida Guevara - miközben Che Pekingben tartózkodott. Che az édesanyja után nevezte el a kislányt, de mindig Aliusha-nak hívta. Egy érzelmes képeslapot küldött a feleségének, amelyben megszidta, amiért mindig rossz színben tüntette fel mások előtt - kicsit csalódott volt, hogy az elsőszülöttje nem fiú lett. Ennek ellenére nagyon szerette Aliusha-t.

December 1-jén Che Pyongyangba, Észak-Koreába érkezett, ahol találkozott Kim Il-Sung-gal és tudományos, kereskedelmi és technikai megegyezéseket kötöttek.
December 7-én a kubai küldöttség Moszkvába utazott, majd Berlinne és az NDK-ba. Ott Tamara Bunke-Bider lett Che tolmácsa - egy fiatal német nő, aki Argentínában nőtt fel, de visszatért Németországba, hogy ott tanuljon. [Később Kubába költözött, majd Bolíviába küldték, hogy előkészítse a terepet a Che által vezetett kontingens számára 1966-ban.] Eközben a Pentagon és a CIA Che meggyilkolását tervezte.

1961. január 3-án az USA megszakította a diplomáciai kapcsolatokat Kubával. Peru követte a példáját - ahogyan más dél-amerikai, az USA-tól függő ország is. Az amerikai kormány keményen dolgozott azon, hogy Kubát negatív színben tüntesse fel a világ előtt.
Január 6-án Che megjelent a televízióban, hogy beszámoljon a Szovjetunióban tett látogatásáról. Elmondta, hogyan segített Kubának a SZU és a szovjet blokk országai.
Február 23-án megalakult az Iparügyi Minisztérium és Che lett a vezetője. Három nappal később Che brigádott szervezett az új munkatársaiból, hogy együtt végezzenek egy kis önkéntes munkát Havannak egyik nyomornegyedében, a Reparto Martí-ban.
Április 9-én a Verde Olivo magazinban megjelent Che legújabb cikke - Kuba, történelmi kivétel vagy az imperializmus elleni harc előfutára?

Április 15-án CIA-repülőgépek megtámadták Santiago de Cuba és San Antonio de los Baños repülőtereit, valamint a kubai légierő havannai támaszpontját - 7 ember meghalt, 53 ember megsérült. Másnap megemlékezést tartottak, amelyen Fidel Castro bejelentette a kubai forradalom szocialista természetét. Az ország teljes készültségben várta az újabb támadást. Che javaslatára felfegyverezték a civil lakosságot.
Április 17-én körülbelül 1500 kubai menekült, akiket a CIA képezett ki és fegyverzett fel,  megszállta Kubát Playa Girón-nál (Disznó-öböl), egy olyan helyen, amely tele volt kígyókkal, szúnyogokkal és aligátorokkal. Castro azonnal odasietett, és ő maga irányította a védelmet. A kubai ellenállás lenyűgöző volt - olyanok is részt vettek benne, akik nem voltak elégedettek Castro-val. A (gyenge) légi támogatás ellenére a behatolók két nappal később megadták magukat. Néhányan meghaltak, 1209-an fogságba kerültek. Őket Kuba bébiételre, gyógyszerre, növényvédő szerekre és egyéb cikkekre cserélte.

Che nem volt ott a csatában - Pinar del Río-ban felügyelte az ottani csapatokat, hogy egy invázió esetén készen álljanak. Mialatt az őrhelyén állt, elejtette a pisztolyát, ami elsült, a golyó átment az arcán és a füle alatt jött ki. (A szabályokkal ellentétben mindig kibiztosítva hordta magával a fegyverét - ezért a szabályszegésért szigorúan megbüntette az embereit.) Néhány centin múlt, hogy nem loccsantotta ki az agyát.
Kórházba vitték, ahol visszautasította az érzéstelenítőt, de kapott egy tetanusz-injekciót, ami heves allergiás reakciót váltott ki belőle és nagy duzzanatot okozott. Aleida hozzásietett és vele maradt.

Május, június és július alatt Che körbeutazta a szigetet, gyárakat látogatott és beszédeket tartott. Élő példája lett annak, hogy bármit meg lehet megtenni a forradalomért: egész nap és szinte minden este dolgozott, majd vasárnaponként cukornádat aratott az önkéntes brigádokkal. Még a barátait is magával vitte cukornádat aratni - és a feleségét is, aki a háztartás és a gyereknevelés mellett az önkéntes munkára is szánt időt.

Augusztus 2-án Che Montevideo-ba, Uruguay-ba utazott, mint a kubai küldöttség vezetője, hogy részt vegyen a Punta del Este-ban rendezett gazdasági konferencia. Itt szándékozták bemutatni Kennedy elnök Alliance for Progress nevű programját (ami pénzügyi segítséget ajánlott fel a dél-amerikai országoknak - ahelyett, hogy az ipari fejlődésüket segítették volna elő), és megpróbálták elszigetelni Kubát Latin-Amerika többi részétől.
Che nem volt elégedett a programmal és nyíltan kifejtette a véleményét. Hangsúlyozta a latin-amerikai országok gazdasági fejlődésének fontosságát, és felsorolta a Kuba elleni amerikai támadásokat. Két beszédet mondott, augusztus 8-án és 16-án, valamint két sajtókonferencián is felszólalt, augusztus 9-én és 23-án.
Mindenki ezzel a bátor férfival akart találkozni - és végre láthatta a családját is, akik Argentinából átutaztak Uruguay-ba. Augusztus 19-én Che titokban elutazott Buenos Aires-be, hogy találkozzon az argentín elnökkel, Arturo Frondizi-vel. Próbálták kibékíteni Kubát az USA-val, de Che közölte, hogy Kuba független akar maradni, mind az USA-tól, mind a Szovjetuniótól, és beismerte, hogy a forradalmi kormány elkövetett néhány hibát (a kivégzett árulókból hősök lettek, a földeloszlás rosszul sült el). Mialatt Buenos Aires-ben volt, sikerült meglátogatnia a haldokló nagynénjét, María Luisa-t a halálos ágyánál - majd visszasietett Montevideo-ba.
Amikor kiderült, hogy Che Argentínában járt, a hadsereg börtönbe küldte Frondizi elnököt. [Brazíliában Janio Quadros elnököt kényszerítették, hogy lemondjon, amiért támogatta a kubai forradalmat - ez nem tetszett a brazil hadseregnek.]

Eközben Kubában augusztus 17-én új bankjegyek jelentek meg, amelyeken Che, a Nemzeti Bank elnöke, aláírása díszelgett. (Egyszerűen csak úgy írta alá: 'Che' - ez sok embert feldühített nemzetközi pénzügyi körökben.)

Decemberben Kuba befejezte az egyéves nemzeti kampányt, amelynek során diákok utazták be az egész szigetet, hogy az embereket megtanítsák írni és olvasni. (Közülük negyvenet ellenforradalmárok gyilkoltak meg, de a kampány sikere így is hatalmas volt, hiszen december végére a népesség 96%-a tudott írni és olvasni.
Ebben a hónapban jelent meg Kubában Che könyve, a Gerillaháború, amit hamarosan lefordítottak orosz, francia és angol nyelvre is. A könyv Mao Ce-Tung és a vietnámi hős, Vo Nguyen Giap ezredes írásain, valamin Che saját, a harcmezőkön szerzett tapasztalatain alapult és világszerte a gerillamozgalmak bibliája lett. Még az amerikai zöldsapkások is olvasták - ők ejtették csapdába Che-t Bolíviában 1967-ben.
A könyvben Che bebizonyította, hogy a fegyveres harc győzelmet arathat még a modern fegyvereket használó hadseregekkel szemben is, és hogy a dzsungelekben és hegyekben állomásozó gerillamozgalmak elvezethetik a népek a szabasághoz. De sosem támogatta a városi gerillaharcot, mert úgy gondolta, hogy abban az esetben nincs lehetőség előőrs kialakítására és hogy veszélyeztetné a civileket, akik áldozatul eshetnek a harcnak: nők, gyerekek és egyéb, nem harcosok.